Ricerca
  • Condizione
  • Stato
  • Chi è affetto
Menu gsk

i farmaci inalatori

 
 

La terapia inalatoria rappresenta il cardine del trattamento farmacologico dell'asma bronchiale e anche della Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO). A differenza della terapia orale o endovenosa, la terapia inalatoria consente di somministrare i farmaci direttamente nel lume delle vie aeree, ottenendo a questo livello concentrazioni consistenti del farmaco riducendone al minimo gli effetti collaterali. L'efficacia dei farmaci somministrati per via inalatoria può variare, però, in relazione alla differente formulazione e alle caratteristiche dei dispositivi usati per inalarli. Il successo della terapia inalatoria non dipende solamente dall'efficacia del farmaco, ma anche dalla disponibilità di inalatori facili da usare e che assicurino elevate quantità del farmaco nell'apparato respiratorio(1).

Le evidenze cliniche più recenti, sottolineate dalle principali società scientifiche pneumologiche, indicano che la terapia inalatoria può risultare poco o per niente efficace se non assunta in maniera adeguata. Questo si può verificare sia per le caratteristiche degli inalatori che per l'incapacità del paziente di assumere correttamente il farmaco(2, 3).

È possibile affermare, quindi, che non si può parlare solo dell'efficacia delle singole molecole, ma delle combinazioni tra molecola ed inalatore.

Esistono differenti tipi di device per la somministrazione inalatoria dei farmaci usati nel trattamento dell'asma e della BPCO:

Nebulizzatori
spray predosati (pressurized metered dose inhaler, pMDI)
inalatori di polvere secca (dry powder inhalers, DPI)

La terapia aerosolica non può essere proposta per una terapia regolare. L'asma e la BPCO nella grande maggioranza dei pazienti vengono trattati con i classici spray o con gli inalatori in polvere.
I vantaggi e gli svantaggi di pMDI e DPI sono sintetizzati nelle tabelle 1 e 2.

Tabella 1: Vantaggi e svantaggi degli pMDI
Vantaggi
  • Compatto, portatile, di piccole dimensioni
  • Dose multipla
  • Breve periodo di inalazione
  • Riproducibilità della dose
  • Nessuna preparazione del farmaco
  • Basso rischio di contaminazione
Svantaggi
  • Richiede coordinazione mano-respiro
  • Dose/concentrazione fissa
  • Reazione al propellente
  • Impatto delle particelle nelle vie aeree superiori
  • Alcuni non hanno un contadosi
  • Il paziente deve essere in grado di eseguire le manovre richieste

Tabella 2: Vantaggi e svantaggi dei DPI
Vantaggi
  • Piccoli e portatili
  • Liberi da propellente
  • Attivati con il respiro
  • Prodotti con il contadosi
  • Breve preparazione e tempo di somministrazione
Svantaggi
  • Dipendenti dal flusso inspiratorio
  • Poca consapevolezza del paziente della dose assunta
  • Alta deposizione orofaringea
  • Alcuni sono limitati dall'umidità dell'ambiente esterno

Gli spray pre-dosati sono stati introdotti nella pratica clinica circa 50 anni fa e sono stati progressivamente migliorati, in particolare per quanto riguarda la velocità dell'erogazione, il diametro delle particelle, l'uso in soluzione anziché sospensione, ed i propellenti, che non sono più dannosi per l'ambiente. Gli spray non richiedono flussi inspiratori elevati in quanto il farmaco è spinto dal propellente, ma per un corretto utilizzo necessitano di coordinazione tra inspirazione ed erogazione del farmaco. Il limite maggiore rimane proprio la necessità di coordinare l'attuazione dello spray con l'inspirazione da parte del paziente(4). Le camere di inalazione, con le quali si possono usare gli spray, ottimizzano l'uso degli MDI in quanto riducono la necessità della coordinazione mano-respiro, migliorano il rapporto deposizione polmonare/deposizione orofaringea e diminuiscono il rischio di tosse riflessa. Lo sviluppo di nuove tecnologie e dispositivi inalatori ha consentito l'introduzione di formulazioni pMDI in soluzione che permettono di ridurre le dimensioni delle particelle erogate e diminuire la velocità di erogazione. Gli MDI che usano come propellente gli idrofluoroalcani (HFA) hanno migliorato la coordinazione mano-respiro in quanto la "plume" che fuoriesce dall'inalatore è meno veloce e questo offre al paziente un maggior tempo per effettuare una corretta inspirazione(5).

Date le caratteristiche peculiari dei nuovi spray in formulazione HFA extrafine, in soluzione rispetto alle tradizionali sospensioni, è proponibile la riclassificazione in due sottogruppi, aventi differenti caratteristiche aerodinamiche e farmacocinetiche, che si riflettono sull'impatto sistemico e sulla praticità di utilizzo:

  • MDI tradizionali
  • MDI che erogano particelle extrafini

La formulazione in soluzione fornisce maggiori garanzie sulla riproducibilità della dose emessa e consente una distribuzione più omogenea del principio attivo, garantendo una maggiore riproducibilità della dose emessa. Lo sviluppo di particelle più piccole ha progressivamente migliorato la percentuale di deposizione polmonare, tanto da ottenere dei risultati migliori, ad esempio sulla reattività bronchiale, pur con dosi del farmaco più basse rispetto alle precedenti formulazioni in sospensione(6).

I DPI sono stati successivamente sviluppati proprio con l'intenzione di prevenire gli errori dovuti alla mancanza di coordinazione.

I DPI possono essere:

  • a singola dose
  • multidose con dosi unitarie
  • multidose con reservoir ed hanno eliminato, rispetto agli spray tradizionali, ogni necessità di coordinazione da parte del paziente, poiché consentono di assumere la dose del farmaco inspirando direttamente dall'inalatore(4).

Il paziente deve tuttavia essere in grado di produrre un flusso inspiratorio sufficiente a mobilizzare il farmaco e, per quanto il flusso minimo necessario sia molto modesto, può accadere che alcuni pazienti in fase di ostruzione respiratoria grave possano incontrare qualche difficoltà(7, 8).
I dispositivi a polvere secca funzionano grazie all'interazione tra il flusso inspiratorio del paziente e la resistenza interna dell'erogatore, per generare una turbolenza sufficiente a disgregare la polvere che sarà poi inalata nei polmoni. L'efficacia di un dispositivo DPI è funzionale al flusso inspiratorio generato dal paziente. A parità di sforzo inspiratorio il dispositivo che genera al suo interno valori più elevati di Picco di Flusso Inspiratorio (PIF) garantisce erogazioni più precise e costanti di farmaco(9).
Tale flusso deve essere sufficiente a determinare un frazionamento delle particelle che così possono raggiungere efficacemente l'apparato tracheo-bronchiale. Anche per i DPI, come per gli MDI, quanto maggiore è la quota di frazione respirabile del farmaco prodotta (5 - 2.5 µm) con il DPI, tanto maggiore è la deposizione polmonare di farmaco ottenibile con quello specifico DPI(10).
Gli inalatori a polvere secca hanno differenti resistenze interne; questo significa che il paziente deve inalare profondamente e forzatamente, fin dall'inizio dell'inalazione, per ricevere la dose corretta che è, di conseguenza, dipendente dal flusso. Questo è un aspetto particolarmente importante poiché la disaggregazione della polvere avviene all'interno dello stesso device per cui più veloce è il flusso, migliore sarà la qualità della dose emessa.

Fattori che determinano la deposizione polmonare

Una terapia inalatoria efficace richiede un sistema di somministrazione che genera particelle del farmaco di una misura appropriata, che consenta il passaggio attraverso orofaringe e laringe e la deposizione nell'albero tracheobronchiale.
Il diametro aerodinamico è generalmente considerato il più importante fattore correlato alle particelle che determina la deposizione della terapia inalatoria.
Dopo essere entrate nella cavità orale, le particelle si depositano per impatto inerziale, sedimentazione gravitazionale e moto Browniano in modo dipendente dal diametro. Quando le particelle sono più grandi (> 5 µm) e sono somministrate ad alta velocità, hanno una maggiore probabilità di depositarsi per impatto inerziale in orofaringe ed essere successivamente deglutite.

Le particelle che sono < 5 µm hanno invece il maggior potenziale di depositarsi a livello polmonare, in particolare quelle < 1 µm si depositano per diffusione anche a livello alveolare. Le particelle di 4-5 µm si depositano primariamente nelle vie aeree bronchiali centrali, mentre le particelle più piccole rimangono nel flusso d'aria e sono trasportate nelle piccole vie aeree periferiche e nelle regioni alveolari. Nelle vie aeree periferiche i flussi sono ridotti e le particelle si depositano principalmente per sedimentazione(1).

La porzione di particelle di un aerosol che sono < 5 µm è generalmente definita come la frazione di particolato fine (FPF).
Gli aerosol con una elevata FPF hanno una alta probabilità di penetrare oltre le vie aeree superiori e di depositarsi nei polmoni.
Il diametro di massa mediana aerodinamica (MMAD) divide a metà la distribuzione della misura dell'aerosol. È il diametro con il quale il 50 % delle particelle di un aerosol sono più grandi ed il 50 % sono più piccole.
L'efficienza dell'inalatore si misura pertanto sulla capacità di(1):

  • Produrre un'elevata quota di particelle con diametro aerodinamico compreso tra 5 e 0.5 micron
  • Minimizzare gli effetti collaterali locali (orofaringe) e sistemici
  • Produrre dosi riproducibili di farmaco nel tempo
  • Consentire una buona conservazione del farmaco.

Conseguenze di una scarsa aderenza al trattamento inalatorio

I pazienti affetti da asma (ma anche quelli affetti da BPCO) in una elevata percentuale non usano correttamente i device che sono stati prescritti. Molti studi in real life hanno dimostrato che almeno il 76 % di coloro che usano un MDI commettono almeno un errore quando usano il loro inalatore(11).
Inoltre, una percentuale variabile tra il 14-90 % di coloro che usano un DPI non lo usa correttamente ed almeno il 25 % non ha mai ricevuto una corretta educazione sulla tecnica inalatoria(12). L'uso incorretto della terapia inalatoria, in particolare dei corticosteroidi inalatori nei soggetti asmatici, comporta uno scarso controllo della malattia ed un notevole incremento dei costi complessivi, dovuti all'incremento degli accessi al Pronto Soccorso, delle visite mediche, delle ospedalizzazioni e dei giorni di inattività lavorativa(13).

I pazienti che non usano correttamente la terapia sono pertanto più a rischio di riacutizzazioni, con importanti conseguenze sulla loro qualità di vita e sui costi complessivi della malattia. La non aderenza all'uso corretto dell'inalatore, determina infatti una maggior perdita di attività lavorativa ed un maggior numero di ospedalizzazioni(14, 15).
Per migliorare il controllo complessivo delle malattie respiratorie cronico-ostruttive è pertanto fondamentale, oltre a farmaci efficaci, avere a disposizione device facili da usare e che consentano di ottimizzare la deposizione a livello dell'apparato tracheo-bronchiale.

L'aspetto cruciale rimane quello dell'educazione, da parte di medici e infermieri. L'uso regolare della terapia inalatoria, in particolare degli steroidi inalatori nell'asma bronchiale, è in grado di migliorare la sintomatologia e soprattutto di ridurre le ospedalizzazioni(16).

Conclusioni

La sintomatologia nei soggetti asmatici e nei soggetti BPCO è spesso non controllata, nonostante un adeguato trattamento inalatorio. Numerose cause determinano questo controllo non ottimale, tra queste una scarsa tecnica inalatoria. I pazienti spesso non sanno usare correttamente il device che è stato loro prescritto, con conseguente incremento delle riacutizzazioni, delle visite d'emergenza, delle ospedalizzazioni e delle giornate di inattività. Per questo la ricerca ha proposto, oltre a molecole efficaci, dei device inalatori che siano semplici da usare, di facile comprensione da parte del paziente e che, nello stesso tempo, assicurino una elevata deposizione a livello dell'apparato tracheo-bronchiale.

Condividi

Bibliografia 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16

1. Laube BL, Janssens HM, de Jongh FH, Devadason SG, Dhand R, Diot P, Everard ML, Horvath I, Navalesi P, Voshaar T, and Chrystyn H. What the pulmonary specialist should know about the new inhalation therapies. Eur Respir J. 2011; 37:1308–1331.

2. Baddar S, Jayakrishnan B, Al-Rawas OA. Asthma control: importance of compliance and inhaler technique assessment. J asthma 2014; 51 (4): 429-34.

3. Duerden M, and Price D. Training issues in the use of inhalers. Dis Manage Health Outcomes. 2001; 9:75–87.

4. Myers TR. The Science Guiding Selection of an Aerosol Delivery Device. Respir Care 2013; 58,11, 1963-73.

5. Asthma pressurized metered dose inhaler performance: propellant effect studies in delivery systems. Allergy Asthma Clin Immunol 2017; 29, 13-30

6. Micheletto C, Guerriero M, Tognella S, Dal Negro RW. Effects of HFA- and CFC-beclomethasone dipropionate on the bronchial response to methacholine in mild asthma. Respir Med 2005; 99 (7): 850-5

7. Chrystyn H. Is inhalation rate important for a dry powder inhaler? Using the In-Check Dial to identify these rates. Respir Med. 2003; 97:181–187.

8. de Boer AH, Bolhuis GK, Gjaltema D, Hagedoorn P. Inhalation characteristics and their effects on in vitro drug delivery from dry powder inhalers: The effect of flow increase rate (FIR) on the in vitro drug release from the Pulmicort 200 Turbuhaler. Int J Pharm. 1997; 153:67–77.

9. Clark AR, Hollingworth AM. The relationship between powder inhaler resistance and peak inspiratory conditions in healthy volunteers – implications for in vitro testing. J Aerosol Med 1993; 6: 99-110.

10. Kamin WES, Genz T, Roeder S, Scheuch T, Trammr T, Junemann R, Cloes RM. Mass output and particle size distribution of glucocorticoids emitted from different inhalation devices depending on variuous inspiratory parameters. J Aerosol Med 2002; 15: 65-73

11. Lavorini F, Magnan A, Dubus JC, et al. Effect of incorrect use of dry powder inhalers on management of patients with asthma and COPD. Respir Med 2008; 102: 593-604

12. Giraud V, Roche N. Misuse of corticosteroid metered-dose inhaler is associated with decreased asthma stability. Eur Resp J 2002; 19: 246-251.

13. Roggeri A, Micheletto C, Roggeri DP. Inhalation errors due to device switch in patients with chronic obstructive pulmonary disease and asthma: critical health and economic issues. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2016; 11: 597-602

14. Westerick JAM, Carter V, Chrystyn H, et al. Characteristics of patients making serious inhaler errors with a dry powder inhaler and association with asthma-related events in a primary care setting. J Asthma, 2016; 53(3): 321–329

15. Price DB, Roman-Rodriguez M, McQueen RB, et al. Inhaler Errors in the CRITIKAL Study: Type, Frequency, and Association with Asthma Outcomes. (J Allergy Clin Immunol Pract 2017; ;5(4):1071-1081.e9

16. Suissa S, Ernst P, Kezouh A. Regular use of inhaled corticosteroids and the long term prevention of hospitalisation for asthma. Thorax 2002;57:880–884